几乎所有的脊椎动物外表看起来都是对称的，但是体内像是心脏、肝脏以及胃却又是按照左右不对称精心排列的。这些器官有机地分布在身体优先的空间中，同时又高度协调保持功能。左右不对称研究的一个重要模型是肠道旋转模型，在此过程中肠道扭转形成的特定的模式。在健康的胚胎中，肠道的旋转是可以预测的，肠道总是逆时针且时间与空间上高度协同（图1）。那么肠道旋转形成的具体机制是什么呢？为了解决这一问题，美国康奈尔大学Natasza A. Kurpios研究组在Science发文题为Pitx2 patterns an accelerator-brake mechanical feedback through latent TGFb to rotate the gut，发现了肠道扭转的加速器与刹车机制。先前的研究曾经发现肠道的扭转需要转录因子Pitx2的指导【1】，但是Pitx2下游信号通路的研究受到了阻碍。Pitx2表达在肠系膜背侧左侧，当对Pitx2进行敲除后，则会导致双右侧结构、肠道细胞命运改变，阻碍了对于Pitx2定向形态发生的分析【2】。在早期胚胎发育过程中TGFbeta家族的成员Nodal诱导Pitx2在左侧板中胚层的表达，Nodal不对称表达是短暂的，在不对称器官形态发生之前就停止了。但是左侧板的衍生物中，Nodal虽然停止表达，Pitx2仍然在左侧表达着。因此，当Nodal消失时，Pitx2是如何调节不对称器官发生成了解决肠道扭转分子机制的关键一环。作者们先前转录组学研究发现，鸡背肠系膜（Dorsal mesentery，DM）中右侧Bmp4富集。通过鸡体内RNA原位杂交显示，Bmp4最初在鸡背肠系膜的双侧表达，但随着肠道旋转的开始，左侧表达逐渐减少。作者们推测这种模式可能是由Pitx2控制的。因为做左侧Bmp4表达的缺失与左侧背肠系膜中Pitx2表达开始的空间和时间上一致的。另外，通过电转过在右侧表达Pitx2，作者们发现会导致Bmp4表达的减少。因此，Pitx2有助于Bmp4的转录抑制。另外，作者们发现在肠道扭转过程中Pitx2的表达并不是连续的。Nodal驱动非对称Pitx2的第一波调控胚胎产生侧性，但在肠道特异性非对称建立过程中，随后的组织水平Pitx2存在第二波表达调控。通过左侧表达BMP-DN，作者们发现并不会改变Pitx2的表达模式。作者们关于背肠系膜转录组数据显示，TGFbeta信号通路在左侧表达，与Pitx2的时空动力学类似。通过电转表达TGFbeta-DN，作者们发现Pitx2在左侧的表达会降低，而在电转表达组成性激活的TGFbeta则会扩张Pitx2的表达。另一方面，作者们发现在左侧过表达BMP4可以挽救Pitx2缺失。BMP4信号持续驱动右侧程序，该程序通过细胞外基质成分透明质酸作用，使肠系膜右侧扩张和变形，启动肠道旋转。随后，右侧扩张产生的倾斜力随后被感知，并机械转导到邻近左侧背肠系膜中。TGFbeta依赖的Pitx2表达变化，导致极化间充质凝结和组织硬度增加。因此，BMP4在右侧充当肠道扭转的加速器，左侧TGFbeta-Pitx2则对扭转过程进行刹车调整角度，两个方面通过机械力进行沟通来协调保守的逆时针肠道旋转。总的来说，作者们发现在肠道不对称发育扭转过程中，TGFbeta信号通路对机械力进行反馈，驱动Pitx2控制背肠系膜的左侧转录程序，右侧Bmp4的表达则加速肠道的扭转过程。该发现揭开了早期胚胎发育过程中胚胎肠道扭转的具体分子机制，所揭示的基本机制可能帮助进行临床诊断以及预防肠道旋转不良以及肠扭转等新生儿缺陷。https://doi.org/10.1126/science.abl3921
1. N. M. Davis et al., The chirality of gut rotation derives from leftright asymmetric changes in the architecture of the dorsal mesentery. Dev. Cell 15, 134–145 (2008). doi: 10.1016/j.devcel.2008.05.001; pmid: 18606147
2. M. Logan, S. M. Pagán-Westphal, D. M. Smith, L. Paganessi, C. J. Tabin, The transcription factor Pitx2 mediates situsspecific morphogenesis in response to left-right asymmetric signals. Cell 94, 307–317 (1998). doi: 10.1016/S0092-8674 (00)81474-9; pmid: 9708733
